行研报告 电生理专题(一) ： 心室辅助装置

  ——是一种植入式机械泵，能将血液从心脏的下室（心室）泵送到身体的别的部位。心室辅助装置可用于患有心脏衰弱或心力衰竭的患者。

  根据植入部位的不同可分为体外装置和植入装置两类。体外装置包含非搏动性体外装置（如体外膜肺）和搏动性体外装置。植入装置可分为搏动性植入装置（如Heartmate）和非搏动性植入装置（如Impella）。

  根据左右心室的不同可分为左室、右室和双室血泵，目前临床运用较广的是左室辅助装置，因为左心室是心脏的重要排血心室。人工心脏(LVAD)的基础原理是为心力衰竭的左心室安装一个与外部电源连接的泵，心脏泵中非常快速地旋转的转子会将血液泵到左心室中，补充原有心脏没办法提供的那部分心输出量。

  心室辅助装置也可大致分为短期的和中长期的两类。短期的心室辅助装置是对于危重心衰患者的恢复或作为下一步治疗措施前过渡的桥梁，它们包括：主动脉内球囊反搏（IABP）、体外膜肺氧合（ECMO）以及Impella，中长期辅助装置主要是人工心脏。

  除了上述分类外，目前的人工心脏还有经导管VAD（经皮式）分类，这类经导管人工心脏可以通过导管等介入器材将人工心脏输送至左心室，从而推动左心室血液立即进入到主动脉，具有体积更小、创伤更小的优点。

  主动脉内球囊反搏（IABP）：是机械性辅助循环方法之一，通过物理作用，提高主动脉内舒张压，增加冠状动脉供血和改善心肌功能，可有效改善心肌灌注，又降低心肌耗氧量和增加心输出量，已大范围的应用于心功能不全等危重病患者的抢救和治疗。IABP由固定在导管的圆柱形气囊构成，将其安放在胸主动脉部位。导管近端位于左锁骨下动脉末梢，远端位于肾动脉。当心脏舒张时气囊充气，心脏收缩时气囊放气。由此产生双重血液动力学效应：心脏舒张气囊充气使血流向前，提高舒张压和冠脉的灌注。气囊在心脏收缩之前放气降低收缩压（心脏后负荷）从而改善了左室射血。

  适应证（Ⅰ类，B级）：① AMI或严重心肌缺血并发心原性休克，且不能由药物纠正；②伴血液动力学障碍的严重冠心病（如AMI伴机械并发症）；③心肌缺血或急性重症心肌炎伴顽固性肺水肿；④作为左心室辅助装置（LVAD）或心脏移植前的过渡治疗。对其他原因的心原性休克是否有益尚无证据。

  Impella心脏泵：Impella心脏泵是第一个也是唯一一个经FDA批准对心源性休克适应症安全有效的经皮临时心室支持装置，

  ①高风险PCI（经皮冠状动脉介入治疗）。对那些心脏泵血能力差，需要心脏手术的人，Impella心脏泵能够给大家提供血液循环支持，减轻心脏的压力，使动脉再次打开。

  ②可提供持续性心源性休克、急性心肌梗死（AMI）心源性休克以及心脏切除术后心源性休克（PCCS）治疗。当患者心脏受损严重，无法输送血液时，医生在患者体内植入Impella心脏泵并通过微创技术，能够在一定程度上帮助患者维持生命。

  中长期辅助装置主要是人工心脏(左心室辅助系统、LVAD、左心室辅助泵)，工作原理是通过一根导管将血液从左心室拉到泵中，然后泵将血液送入主动脉，这有效地帮助了弱化的心室。它的种类包括轴流泵和真空泵，而搏动泵因其体积较大，血栓和出血等并发症较多而应用慢慢的变少。由于终末期心衰患者数量的增多、器官供体受限和技术进步，LVAD或双室辅助装置（BiVAD）可作为心脏移植的过渡或替代。在接受最新连续血流装置的患者中，2～3年的生存率优于仅用药物医治的患者。然而，尽管技术有了改善，但出血、血栓栓塞（两者都可引起卒中）、感染和装置失效仍是显著问题，加之装置和置入费用昂贵，使其应用受限。对双室功能衰竭或有几率发生右心室衰竭的患者，应考虑BiVAD。

  指南建议：对急性心衰/使用优化的药物和器械治疗后仍处于终末期心衰的患者，如适合心脏移植，等待心脏移植过程中可置入LVAD或BiVAD（Ⅰ类，B级）以改善症状，降低因心衰恶化住院和过早死亡的风险。如不适合心脏移植，但能以良好的心功能状态预期生存大于1年者，可置入LVAD（Ⅱa类，B级）。

  适应证：使用优化的药物和器械治疗后仍有严重症状2个月，且至少包括以下一项者适合置入LVAD：（1）LVEF25 %和峰值摄氧量12 ml·kg-1·min-1；（2）近12个月内无明显诱因，因心衰住院次数≥3次；（3）依赖静脉正性肌力药物医治；（4）因灌注下降而非左心室充盈压不足（PCWP≥ 20 mmHg，且收缩压≤ 80～90 mmHg或心脏指数≤2 L·min-1·m-2）导致的进行性终末器官功能不全[肾功能和（或）肝功能恶化]；（5）右心室功能恶化等。

  心室辅助装置长期以来更多的是起到心脏移植前的过渡作用，但随着心室辅助装置的结构、材料创新带来的成功率的提升以及患者生活品质的改善，心室辅助装置慢慢的变多的被应用于目的性治疗，而不单单是等待移植的“缓兵之计”。

  从2006年到2007年，超过42％的VAD患者被列入等待移植手术范围，只有14.5％用于目标性治疗。从2011年到2013年，这一趋势发生逆转，超过41％的植入设备用于目的性治疗，只有21％用于等待移植。

  第一代VAD是容积式心脏泵，主要以气体驱动，属于脉动式人工心脏，大多数都用在心脏移植的过渡。优点为模拟心脏收缩与舒张，然而缺点在于体积大，机械故障率高。而且它的构造过于笨拙庞大，无法塞入患者胸腔，只能退而求其次放在空间更大的腹腔里。由于设计缺陷，第一代产品的损坏率极高，患者术后 1 年生存率仅为 52%。第一代气动泵型人工心脏 Heartmate I 于 1986 年首次被植入人体。

  第二代VAD为改进脉动流人工辅助心脏装置，心脏病学家研究出了连续流人工心脏，其设计思路是利用机械泵来完成血液从低压到高压的机械循环辅助。这一代VAD也是目前使用最为广泛的人工心脏，优点为体积小，易植入，而缺点在于长期应用磨损产热以及血栓形成和出血。

  第三代VAD为完全悬浮的旋转式人工心脏，第三代血泵最重要的特征是采用非接触式轴承设计，叶轮在血泵中悬浮旋转,与其他部件无机械接触。优点为抗血栓性能好，缺点在于对后负荷敏感。

  通过对第一、二和三代VAD治疗终末期心衰效果比较发现：仅有第三代VAD的2年生存率接近心脏移植的疗效（79%vs.82%），且不需要长期进行抗感染、抗免疫反应治疗，因此人工心脏成为心衰治疗“主战场”时代来临了。

  另外，根据根据叶片旋转和血流路径，人工心脏又被广泛分为离心式（下图a所示）和轴流式（下图b所示）血泵，在人工心脏的发展历史中，这两种泵都经历了显著的设计改进。不过经过学者研究，离心式血泵在各个工程方面均优于轴流式血泵，例如更高的液压效率、更好的特性曲线、更少的功率摄入以及更少的血液损伤。

  悬浮方式能分为全磁悬浮类（如HeartMate 3）和混合悬浮类（如HVAD）。混合悬浮指“部分磁悬浮”与“流体动力悬浮”的结合。HVAD采用流体动力止推轴承（hydrodynamic thrust bearing）实现对转子的轴向支承，采用被动磁悬浮轴承（passive magnetic bearing）实现对转子的径向支承。流体动力悬浮是采用两个相互成微小夹角的平面构成轴承副，二者之间能进入一层血液液膜，当转子的转速达到一定阈值后，液膜中建立起局部高压力区，将液膜两侧的轴承面撑开。根据流体力学原理，为了产生足够的支承刚度，上述液膜的厚度只能很薄。HVAD在实际在做的工作时，轴承间隙最薄处会降到0.02毫米左右。在如此薄的间隙中，血液承受的剪应力远远高出生理值，可导致血球破坏、血小板激活等血液损伤，引起血栓形成，继而脑中风。因此，流体动力悬浮是混合悬浮中的短板。混合悬浮由于存在这个短板，总体的血液相容性较差。

  与混合悬浮不同，全磁悬浮完全采用磁场（不借助其他悬浮手段），实现转子在所有方向的稳定支承。通过全磁悬浮能够保证转子四周各处都有较大的悬浮间隙（远大于液体动力悬浮的液膜厚度），从而大幅度的降低血液受到的剪应力。更重要的是，磁悬浮的支承刚度与悬浮间隙中的血液流动无关，这就允许在进行血泵的流体力学设计时，可以不受悬浮条件制约而自由地优化悬浮间隙中的血液流动，以此来降低血液受到的剪应力，并在悬浮间隙两侧表面处形成充分的流动冲刷，防止血液成分在这些表面沉积而形成血栓。

  离心式磁悬浮人工心脏中最核心的部分是悬浮式的转子，在这个人工心脏中，转子的上方和下方分别是电磁体和永磁体在工作中，通过调节电磁铁的磁场强度，将转子悬浮在腔体中，通过调节电磁铁的电流的大小实现磁场的变化，从而带动腔体内液体的流动。

  目前国内使用的心室辅助装置，多数都采用国外研发的心脏泵。我国首次研发的第二代国产短期FW-2轴流泵，在2012年首次人体应用中，治疗了5例室间隔穿孔修补术同期冠脉搭桥手术的心脏泵衰竭患者。由心血管疾病国家重点实验室协助同心医疗研发的第三代长期植入式心室辅助装置－CH-VAD，从2009年开始研究至2015年完成样本泵的测试。CH-VAD体积微型化，宜植入；驱动电缆直径细，感染率低；流体力学模拟分析，叶轮剪切力低，血液相容性好。目前CH-VAD已完成动物实验测试，正在等待进入大型临床试验。

  重庆永仁心临床试验实施了15例临床植入手术，患者术后均顺利恢复健康，无装置相关严重并发症。并于2019 年 9 月，国内首款人工心脏产品 “重庆造”植入式左心室辅助系统 EVAHEART I 正式获批上市。目前的设备费用为100万元左右。2020年3月，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心正式对外发布《植入式左心室辅助系统注册技术审查指导原则》（简称“指导原则”），对心室辅助装置系统的注册申报资料提出要求，规范了心室辅助装置系统的研发和测试方向，可作为行业的“指南针”。2020年11月10日，患有扩张型心肌病且处于终末期心力衰竭的病人，在四川省人民医院接受全国首例正式上市人工心脏(左心室辅助系统)植入手术。

  心力衰竭（心衰）是全世界严重危害生命健康的重大疾病。心衰患者人数众多。据估计，全世界内目前超过2600玩心衰患者。根据最近国内的一项大规模心衰流行病学研究，2012至2015年期间我国年龄35岁及以上人群中约有1.3%罹患心衰，相应人数达1370万人。美国每年有数十万人死于种种原因导致的心衰，却仅有 2000 多例心脏移植手术。中国的形式则更加严峻，在面临心脏风险的人口远超美国的情况下，我国的心脏移植手术量仅有美国的五分之一。在这种情况下，人工心脏就成了救命稻草。随着心力衰竭患者数量持续不断的增加，对供体需求的缺口日益增大，临床亟待可替代心脏移植的新治疗技术。因此，采用左心辅助装置（LVAD）的机械性循环支持（MCS）已成为当前最有希望的替代技术。

  2020年全球心室辅助装置市场规模为18亿美元，预计从2021年到2028年将以 17.6%的复合年增长率 (CAGR) 增长。北美地区销售额处于领头羊，占全球总收入份额的54.1％。预计亚太地区增长率将达到19.3％，有望成为全世界范围内市场份额增长最快地区。

  在美国，2021年心室辅助装置市场规模为10亿美元。2020年近121,016人需要，大约77,725人在积极等待名单上。根据数据，截至2020年6月，有3,582名候选人在心脏移植候补名单上登记。患有不可逆终末期心力衰竭和等待心脏移植的患者群迅速增长，由于供体器官短缺，导致对VAD的需求增加。上述因素正在加速VAD市场的增长。此外，VAD 临床试验结果有了更大的提高，并增加了与左心室辅助装置 (LVAD) 相关的适用性和耐用性，增强了终末期心力衰竭患者的治疗选择。

  根据grand view research数据，2020年，目的性治疗主导了VAD市场，占比43.1%。这一增长归因于终末期心力衰竭发病率和心血管疾病的增加。另一方面，移植前的过渡将在预测期内取得最快的增长率。

  由于连续流 VAD 优于脉动流 VAD，非脉动或连续流动在 VAD 市场占主导地位，占比约 92.5%。连续流 VAD 具有最小的噪音、更少的旋转部件、更少的维护和替换。同时植入式器械市场主导了VAD市场，占71.5%的收入份额。

  左心室辅助设备 (LVAD) 占比为 80.5%，是心室辅助装置市场的绝对主力。同时双心室辅助设备 (BiVAD) 细分市场预计将在未来几年实现 18.7% 的最快增长率。

  目前，全球人工心脏市场由雅培、美敦力、Abiomed、同心医疗、重庆久仁心等公司领跑。

  2015年7月，Thoratec公司被圣犹达医疗公司以34亿美元收购。此后不久，雅培又以250亿美元收购圣犹达。ABBOTT（雅培）的离心式磁悬浮人工心脏主要有两款产品：HeartMate-III（体内植入）、CentriMag（体外循环）。

  2014年，Thoratec超小型全磁悬浮式人工心脏HeartMate 3在美国和欧洲进入临床试验，相比其他企业产品，展示出压倒性的性能优势。HeartMate 3是全球首款利用磁悬浮技术的完全植入式心脏泵，血液流动通道宽，可以降低前切应力，不使用机械轴承，无摩擦，通过产生内在搏动可以减少血液瘀滞和避免血栓形成。

  截止2018年5月，Abbott为将近26,600名心力衰竭患者植入了HEARTMATE II LVAD。2018年10月，雅培全磁悬浮式人工心脏HeartMate 3上市后，其心力衰竭业务实现两位数增长，2019年一季报显示其心衰业务营收为1.84亿美元，增长高达20.9%，是雅培所有心血管业务中增长最高的领域。

  CentriMag于2019年12月6日获得FDA批准。该设备主要用于：当不确认心脏术后患者的心脏功能是否会恢复，或者不确认患者是否需要替代性的长期治疗时，提供一个最长30天的临时性血液循环支持措施以治疗暂时无法脱离体外循环的患者。CentriMag循环支持系统的禁忌症与体外循环泵一致。禁止用于不能或不愿意使用抗凝剂（如肝素）或类似替代物治疗的患者。CentriMag循环支持系统拥有一个离心流量泵（其血液出入口相成直角）和一个磁悬浮叶轮（全磁悬浮技术）。当叶轮旋转时，泵的中心和外缘之间形成压力梯度，促使血液从流入口流向泵的流出口。叶轮的旋转以及由此产生的血流对泵的高度或位置不敏感。血泵的流量取决于叶轮的速度以及入口和出口压力差。

  2016年6月美敦力以总价约11亿美元的交易收购了当时占据近40%市场份额的美国第二大心室辅助装置生产商HeartWare。

  HeartWare™HVAD™系统是一种耐用心室辅助设备VAD，可用于侵入性较小的胸廓切开术，目标疗法和移植桥，该设备已获得FDA批准。它是世界上最小的商用全支撑离心式VAD，带有液压轴承的泵被动式磁悬浮不需要电子传感器或机械轴承，这降低了系统的复杂程度以及热量和部件磨损。获得专利的宽叶片叶轮具有三个血流路径，这增强了血液流动并减少血液创伤，同时减少血液流经设备的时间。独特的集成式流入套管设计提供了灵活性，使其适合较小框架的患者并治疗更复杂的患者。它比同类产品小30%，轻20%，位移体积少38%。

  美敦力于2021年6月3日宣布，全世界停止销售其心室辅助装置HVAD。其公布的原因是：

  1）越来越多的观察性临床研究表明，与患者可以获得的其他循环辅助装置相比，HVAD导致的神经损伤不良事件——包括脑中风的发生率、死亡率更高；

  2） HVAD血泵在因掉电而停转情况下可能无法重新启动，或无法立即重新启动，导致危及生命的严重后果。

  自2017年雅培的HeartMate 3在美国上市后，HVAD的市场占有率快速滑落。据Intermacs 2020年报，在2019年录入该数据库的所有VAD植入量中，全磁悬浮式离心泵HeartMate 3的比例已上升到77.7%，而混合悬浮式离心泵（即HVAD）和轴流泵（即HeartMate II）的使用比例分别降为20.5%、1.8%。根据相关临床试验数据，HeartMate 3出现后，HVAD与之相比，患者生存率显著落后。而中风比例过高是HVAD的致命性缺陷。

  Abiomed成立于1981年，由David M. Lederman创立，总部位于美国马萨诸塞州丹弗斯市。公司以“修复心脏和拯救生命”为企业使命，致力于人工心脏的开发，以协助或取代衰竭心脏的泵送功能。

  AbioCor是Abiomed的第一款产品，也是该公司最重要的产品。该产品由公司创始人Lederman与德克萨斯心脏研究所合作开发，这是全球第一款完全植入式心脏替代设备，用于治疗心力衰竭末期患者。但尴尬的是，作为公司旗舰产品，AbioCor历经20多年开发，却迟迟未得到美国FDA的批准，甚至由于在2000年临床试验失败，导致公司股价大跌。据媒体2015年的报道，AbioMed 已放弃了对该产品的进一步开发。此后，Abiomed的发展重心便逐渐转向Impella系列产品，

  自2014年以来，Impella的销售额一直保持着两位数的增长。财报显示，2022财年Abiomed收入为10.32亿美元，营业利润为2.57亿美元。90%以上收入来源于Impella系列产品，且81%的营收来自于美国本土市场。2020年，全球接受 Impella® 治疗的患者超过 150,000 名。FDA 授予Impella为某些 COVID-19患者提供治疗的应急使用授权（EUA）。公司在美国、德国、欧洲和日本等4个全球主要市场表现良好，但Abiomed在中国的渗透率还不强。

  苏州同心医疗成立于2008年7月，专注于研究开发国际领先的VAD产品，推动VAD在全世界内实现商业化，造福广大的终末期心衰患者。作为这一领域的全球领先企业，同心医疗经过十余年的努力，成功研发完成超小型全磁悬浮式人工心脏CH-VAD，各项关键性能指标已达到国际前沿水平。CH-VAD率先在国内开展临床应用，取得了非常令人鼓舞的治疗效果，打下了我国人工心脏临床应用的历史坐标。

  与雅培HeartMate 3相比，同心医疗CH-VAD的血泵体积更小，因此手术侵犯性更低；经皮电缆包含的导线更少、电缆更细,造成的感染风险更小。另外，CH-VAD的磁悬浮刚度更高，血液流动的流场品质更高(剪应力低、流动冲刷充分)，体外测试得到的血液相容性更好。目前CH-VAD已完成动物实验测试，正在等待进入大型临床试验。

  该患者为扩张性心肌病急性心衰发作合并心源性休克。于2017年6月11日开始ECMO+IABP治疗；2017年6月26日，血流动力学难以维持，进行CH-VAD植入。术后长期随访调查，其生活品质和NYHA心功分级显著改善，目前已带装置生存36个月。

  该患者为扩张性心肌病合并心衰急性发作。于2017年6月30日，进行IABP支持；2017年7月6日，血流动力学难以维持，进行CH-VAD植入。CH-VAD支持193天后，患者接受心脏移植。

  该患者为扩张性心肌病合并急性心衰发作。于2017年10月1日，进行IABP+ECMO辅助支持；2017年10月15日，血流动力学不稳定，进行CH-VAD植入。CH-VAD支持166天后，患者心脏功能恢复，撤除装置。

  该患者患有心肌炎合并心衰急性发作。2018年4月1日出现感染及多脏器功能衰竭，带气管插管与ECMO转入阜外医院做下一步治疗。于2018年4月2日，进行IABP支持；2018年4月2日，频繁室速和室颤发作，血流动力学极不稳定。虽然该患者存在CH-VAD使用禁忌症（感染、多脏器功能衰竭），然而，由于没合适供体，基于人道主义豁免原则通过伦理审批，共同商议后应用心室辅助装置治疗。该患者术后第2周左心室功能回到正常状态，BNP下降显著。然而遗憾的是，由于术前基础状态差（感染、器官衰竭），在术后34天该患者死亡。

  心擎医疗成立于 2017 年，由苏州大学特聘教授，国家重大人才工程青年组专家徐博翎博士领衔，与长期从事人工心脏开发的海内外团队共同组成。心擎医疗基于机电一体化、磁悬浮以及计算流体力学等核心平台技术，目前正致力打造世界唯二，中国首个体外磁悬浮人工心脏。

  需要特别指出的是，心擎医疗的研发得到了武汉协和医院的全力支持，其体外磁悬浮人工心脏（MoyoAssist® Extra-VAD）于2021年度8月份顺利完成首次临床试验，为一位等待心脏移植的年轻女士迎来12天的黄金时间。

  心擎医疗的MoyoAssist体外磁悬浮人工心脏采用全球最先进计算流体力学技术与全磁悬浮技术，性能达到国际血液相容性最高标准。血液流体力学设计优化了血液相容性，支持时间同样可达30天，稳定支持患者从紧急状态过渡到恢复(BTR)、过渡到心脏移植(BTT)、过渡到其他治疗方法(BTD)的可能时限，并大幅度降低了手术创伤性与副作用。

  近20年来，中国的心血管疾病以及心力衰竭领域的基础和临床研究均处于世界第2和3位水平，然而心脏移植和人工心脏治疗领域却未进入前20名。20年来尽管心衰的药物医治取得了长足进展，但现有的分子靶点以及信号通路并不能逆转心肌重构，单纯接受常规药物医治，无症状的左心室功能严重减退患者1年内死亡率可高达50％。因此，一方面，科学家仍需进一步寻找新的、更高效的药物靶点；另一方面，利用外科治疗方法来逆转心室重构，辅助甚至替代受损心脏的功能，改善心衰患者的预后和生活品质，将成为心衰治疗的未来主战场。有必要注意一下的是，中国自主研发的人工心脏，包括经皮介入VAD、短中期完全磁悬浮VAD以及全人工心脏，在未来会有更多产品进入临床验证。所以，进一步提升医疗器械研发实力，将造福于更多的中国心衰患者。

  然而，目前我国心衰患者数量之多，要求我们从现在开始，建立队列或回顾性研究以及风险、花费和效益模型，从而评估最佳手术时机和患者适应症。同时合并不一样心脏疾病的手术，术后围术期的管理，并发症预防与治疗，人工智能化长期随访体系，也在不断探索中。最重要的是，现阶段制定中国人群适应症选择、操作流程及术后管理专家共识和指南，已经迫在眉睫。

  心室辅助血泵（VAD）作为人工心脏器械的一大分支，目前已成为国际指南推荐的心衰标准化治疗方式之一，同时也是心脏移植术有效的替代治疗方案。目前，全球人工心脏市场由雅培、美敦力、Abiomed、同心医疗、Berlin Heart等公司领跑。

  在接下来的一段时间里，离心式全磁悬浮人工心脏和经导管类人工心脏会慢慢的变成为该领域研发的焦点。从目前来看，离心式磁悬浮人工心脏的专利申请和布局量仍然以雅培、美敦力、泰尔茂等重要国际巨头为主，国内厂家目前还不可同日而语，由于目前国内厂商的相关这类的产品上市量少，国内厂家如何有效的绕开各个巨头的专利壁垒还暂未可知；另外，随着国内厂家相关这类的产品的陆续注册上市，且有关产品也存在一定的技术交集，国内各个厂商之间的产品是不是存在专利冲突也值得拭目以待；而且，在设计层面而言，对于离心式磁悬浮人工心脏，生物相容性和血液抗凝性是决定产品成功的决定性因素之一，也是设计难点，目前国内各竞品厂商还未明确进行有关专利层面的披露，相关涂层的知识产权运用和应对也是颇为值得聚焦的。